妊娠期血液处于高凝状态，对处于高危血栓形成风险和已发生血栓形成的患者需要给予相应恰当的抗凝预防与治疗。既往有血栓栓塞病史者妊娠期复发率可高达5％～10％。心脏病患者妊娠期较易发生血栓形成；心脏瓣膜置换术后妊娠期也需给予抗凝治疗。某些产科因素如重度子痫前期、胎儿生长受限、死胎、妊娠肝内胆汁淤积症、胎盘早剥和羊水栓塞等，均可能需要给予恰当的抗凝预防。妊娠期抗凝治疗相关不良反应与非妊娠患者基本相同，包括出血、肝素诱导的血小板减少症(HIT)、肝素相关性骨质疏松症、局部过敏反应和注射部位的疼痛，但也有其特殊性。
1普通肝素(UFH)
在低相对分子质量肝素(LMWH)应用于临床前，UFH是最常用于预防和治疗妊娠期血栓栓塞症的抗凝药物。普通肝素的给药剂量既可以是固定剂量，也可根据激活部分凝血活酶时间(APTT)调整剂量。妊娠期由于与肝素相结合的蛋白、FⅧ和纤维蛋白含量增高,故接受UFH治疗后APTT反应常会减弱。因此，妊娠期受UFH治疗要达到与非妊娠期相应的APTT靶目标值，可能需要增加用药剂量。但目前尚不清楚增加剂量是否会增加出血风险。
UFH的主要不良反应是出血。为防止出血应经常检查全血凝固时间、APTT，以APTT应用最广。UFH引起的轻度出血，经减量或停药即能恢复。UFH的另一个严重不良反应是血栓性血小板减少(HITT)，亦称白色血栓综合征，发生早的可在用药第5天出现，但在用药10d左右出现的居多。相关不良反应机制尚不清楚，可能与免疫反应有关，肝素-血小板-免疫球蛋白组成的复合物引起弥漫性的血管内凝集可能与之有关。此种不良反应临床表现与存在高凝状态的患者类似，较难认识，易致临床医生误以为肝素用量不足而加大剂量。若在使用
UFH过程中血小板迅速下降(≥50％)，同时发现新的血栓形成时则应停用肝素并换用其他类型抗凝药物治疗。妊娠期血小板减少症并不罕见，但应将妊娠相关血小板减少症与IgG介导的HIT加以区别。非妊娠患者给予UFH治疗后HIT的发生率为3％。妊娠期一旦发生HIT应立即停用肝素，并启动非肝素类抗凝药物治疗。发生HIT后需继续接受抗凝治疗的妊娠患者推荐使用达那肝素钠，因为该药不透过胎盘，与普通肝素交叉反应较少。
动物试验和临床研究均已报道长期使用UFH可引起骨质疏松症。UFH的皮肤不良反应包括青肿、荨麻疹样皮疹、局限性红斑样病损和皮肤坏死。目前尚不清楚由UFH所致的皮肤不良反应发生率。UFH分子质量较大，一般不能透过胎盘屏障，故对胎儿无出血或致畸等不良影响。肝素不能由乳汁排出，属美国食品药品管理局(FDA)认证的C类药物。
2低相对分子质量肝素(LMWH)
LMWH是20世纪70年代发展起来的抗凝药物，与UFH相比，LMWH出血、血小板减少和骨质疏松等不良反应明显减少，且半衰期长，作用持久，无需监测出凝血指标和血小板，安全性更好，因此逐渐取代UFH。目前，LMWH已广泛用于预防和治疗妊娠期血栓栓塞症，常用的有达肝素、那屈肝素和依诺肝素等，对静脉血栓栓塞症和急性冠脉综合征患者进行的大型临床研究结果均已表明LMWH与UFH有相同的安全性和有效性。LMWH对血小板功能和血小板黏附性的影响较小，因而不会延长凝血时间，很少出现UFH治疗过程中引发的凝血异常、血小板减少症及骨质疏松等并发症。
LMWH所致的局部及全身皮肤过敏反应发生率明显低于UFH，现已报道的皮肤不良反应发生率为1.8％～2.9％。大部分LMWH诱发的皮肤损害均为良性改变。动物试验和临床资料均表明LMWH不会透过胎盘，乳汁中也不会分泌，对胎儿无致畸等*副作用，美国FDA将其定为B类药物，在妊娠期和分娩期用于预防和治疗血栓性疾病是安全有效的。
3直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂可直接作用于凝血酶并抑制其活性，有些直接凝血酶抑制剂只作用于凝血酶的活性部位，如阿加曲班；另一些为同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位，如水蛭素。水蛭素是一种可灭活游离凝血酶、降低血小板数量的直接凝血酶抑制剂，其与凝血酶以1：1的比例以非共价亲和的形式紧密结合成可逆复合物，从而抑制凝血酶的活性，阻断血液凝结成块的主要成分纤维蛋白的形成过程，阻止凝血酶催化的止血反应及凝血酶诱导的血小板激活反应,达到抗凝目的。动物试验结果已证明水蛭素可透过胎盘。虽然有水蛭素用于妊娠患者预后良好的少量病例报告，但尚无足够资料可用于安全性评估。阿加曲班有较高的抗血栓形成有效性，对凝血功能影响较小，故其出血并发症的发生率很低，常见不良反应为消化道反应。现已有妊娠晚期使用阿加曲班的病例报告。
4溶栓药物
第一代溶栓药物以链激酶(SK)为代表，SK与纤溶酶原相结合形成SK纤溶酶原复合物，促使游离纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解纤维蛋白；虽其溶栓能力较强，但缺乏特异性；过多的纤维蛋白原降解可使全身纤溶亢进而发生出血。此外，SK具有抗原性，易造成过敏反应。主要不良反应是出血，故禁用于3个月以内的活动性出血、脑出血和近期手术者；有出血倾向、胃十二指肠溃疡、分娩后未满4周者慎用。第二代溶栓药物以组织型纤溶酶原激活剂(tPA)为代表，包括重组人组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶原。此类药物与纤维蛋白原亲和力较低，不增加全身纤溶亢进，可发挥选择性溶栓作用，故其溶栓疗效大于SK，出血等不良反应小。对I标记的sK或t—PA的研究表明，上述两种药物的胎盘透过率非常低。但溶栓药物对孕妇和胎盘可能产生不利影响，所以，妊娠期接受溶栓治疗仍存在很大的风险。虽已有对妊娠期肺栓塞患者给予溶栓治疗成功的报道，但病例数非常少。目前，仅对有危及生命的妊娠期血栓栓塞症患者可给予溶栓治疗。
5维生素K拮抗剂
该类药物主要包括华法林和双香豆素等，以华法林最为常用。华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子(Ⅱ、VII、IX、X)的生成而发挥抗凝作用。给药6—12h后开始产生抗凝作用，36～48h达到最大疗效，抗凝作用可维持3～4d。维生素K拮抗剂(VKA)可通过胎盘，可发生致畸、华法林综合征(FWS)、神经系统异常、流产和早产等，属FDA认证的D类药,妊娠期禁用。妊娠早期尤其是孕6～12周应用VKA有可能可使胎儿发生FWS。FWS的主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺。此外，还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷。近年大量研究显示，VKA引起胚胎异常的发生率约为5％～10％。VKA可致胎儿脑出血，并由此继发脑积水及智力障碍，但概率不到1％。妊娠期应用VKA还可增加早产发生率，可达20％～30％。目前已积累了大量心脏瓣膜置换术后妊娠期进行抗凝治疗的经验。一项评估心脏瓣膜置换术后妊娠患者服用VKA对胎儿和孕妇不良影响的系统性研究结果表明，整个妊娠期间服用VKA的胎儿先天性异常发生率为6.4％(4．6％～8．9％)，而在孕6周或早于6周时使用UFH替代VKA或整个妊娠期接受UFH治疗，未见胎儿发生先天性异常者。但也有研究报告服用VKA的胎儿先天性异常发生率为3．7％(1．9％一4．8％)。一项多中心前瞻性研究对例给予VKA治疗和例未给予VKA治疗的妊娠者进行了比较，结果表明与对照组相比，孕期前3个月服用VKA的患者胎儿出生缺陷的发生率分别为4．8％和1．4％。VKA可增加流产和发生新生儿出血并发症的风险，可能是由于胎儿肝脏发育不全和胎儿维生素K依赖抗凝因子含量过低所致。由抗凝和分娩创伤共同导致的新生儿出血是分娩时特别关心的问题，在预产期前3周左右用UFH或LMWT替代VKA和分娩前短时中断抗凝治疗，可减少新生儿出血的风险。
6磺达肝癸钠
磺达肝癸钠是第一个上市的间接FXa抑制剂，其应用很大程度上解决了困扰临床医师抗凝治疗的两难问题也就是如何权衡抗凝强度和出血风险。理想的抗凝治疗应该是既保证抗凝强度，又不增加出血并发症。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，罕有发生HIT者，无需监测血小板活性。虽然磺达肝癸钠在人类绒毛叶研究中证明不透过胎盘，但接受磺达肝癸钠治疗孕妇的新生儿脐带血浆中可检测到抗FXa活性(约是母亲血浆浓度的1／10)。在妊娠患者中虽有成功使用磺达肝癸钠的报道，但基本上是在孕第2—3个月或更晚的时间才给予治疗。虽然目前有在发生HIT妊娠患者中使用磺达肝癸钠的报道，但尚不能完全排除其对胎儿有潜在不良影响的可能性。
参考文献：赵梦华,石建平,ZHAOMeng-hua,etal.妊娠期抗凝治疗相关不良反应[J].血栓与止血学,,20(5):-.
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