翻译者：
邢城玮（兰州大学第二临床医学院级本科生，临床医学专业）
修正者：
王迪、杨树德（兰州大学第二临床医学院级本科生，临床医学专业）
王晨（甘肃中医药大学级本科生，临床医学专业）
指导老师：
王芳（医院生殖医学科，主任医师，教授，博士研究生导师）
王晓萍（医院生殖医学科，主治医师，硕士研究生）
易栓症筛查
易栓症是一种遗传性或后天性疾病，易使RPL患者发生静脉血栓栓塞（即静脉血栓和肺栓塞）。
关键问题：RPL患者易栓症的筛查价值是什么？
01
遗传性血栓性疾病
易导致患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的一些遗传性病因已经确定，目前正在对已发生血栓栓塞事件的患者或其家属成员进行检测。即使在静脉血栓栓塞的情况下，检测和治疗的价值也是有争议（Bates等人，）。遗传性易栓症因素已在患有RPL的妇女中进行了检测，因为他们被认为是RPL的一个致病因素，并且可能与严重的产科并发症相关。遗传因素包括凝血因子VLeiden突变、凝血酶原突变、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺陷。
RPL女性遗传性易栓症的患病率尚不清楚。
证据：
凝血因子V突变：
凝血因子V突变（G→A）使V因子不能被活化蛋白C裂解（也称为活化蛋白C抗性）。
对因子VLeiden突变和RPL的研究进行总结，分析效度、临床效度和临床效用(Bradleyetal.，)。专家认为VLeiden因子检测质量良好，灵敏度和特异性高(分别为98.8%和99.3%)。关于临床有效性，专家报告了因子VLeiden(（F5c.Ga）突变基因型与RPL具有显著相关性(OR2.02;95%可信区间1.60-2.55;(基于33个案例病例对照研究)，而且V因子突变与下次妊娠失败风险之间的关系(OR1.93;95%可信区间1.21--3.09;基于4项前瞻性队列研究)。与非携带者相比，携带V因子突变的携带者更有可能发生再次流产(或2.03;95%可信区间1.29-3.17;基于8项队列研究(Bradley等)。
关于临床应用价值,专家认为即使检出阳性结果也没有告诉夫妇的妊娠结局，这是因为缺乏有效的治疗（见第12章)和缺乏除此之外不健康因素的证据(例如PRL的病因)。此外，这项检测也有一些危害，包括与产妇抗凝药物相关的风险、费用以及针对假阳性结果采取的不必要的治疗。
除了先天性的形式(由VLeiden因子突变引起)，活化蛋白C抗性是后天获得的。基于两项研究(Robertson等，)。获得性活化蛋白C抗性与妊娠前3个月RPL高风险因素(或2.60;95%CI1.21-5.59)。
凝血酶原突变
凝血酶原的基因G→A突变使血浆中凝血酶原浓度升高，从而增加血栓形成的风险。
关于这个话题的综述报道了凝血酶原突变和RPL之间的重要联系，尽管细节不完全一致。年的一篇综述报告称，GA突变组女性患RPL的风险增加了2倍(OR1.81;95%可信区间1.26-2.60;基于37个病例对照研究)。他们在欧洲的研究中发现了这种相关性，在老年妇女和胎儿丢失(10周)(而不是胚胎丢失，即小于10周)中发现了这种相关性(Gao和Tao,)。布拉德利和他的同事也报告了显著的相关性(OR2.07;95%可信区间1.59--2.70;基于29项病例对照研究)，但是他们没有发现任何与凝血酶原突变和RPL相关的诊断标准(Bradleyetal.，)。最后，Rey和同事报告了凝血酶原突变和RPL之间的关系(OR2.05;95%可信区间1.18--3.54;9的研究n=),;和突变与RPL之间的差异(或2.32;95%可信区间1.12--4.79;4研究;n=)。这种关联发现于两次或更多次怀孕的女性，而不是三次或更多次怀孕的女性(Reyetal.，)。
Bradley和同事还分析了凝血酶原GA突变检测的相关性。他们再次发现了足够的分析有效性(敏感性98.3%，特异性99.6%)。突变和下一次妊娠失败的风险之间的关联没有显著差异性(OR3.29;95%CI0.-18.19,1项研究)，和发生率也没有明显关系(OR1.77;95%可信区间0.87--3.61;四项队列研究)。与VLeiden因子突变相似，临床效用被认为是最小的，检测的意义弊大于利(Bradleyetal.，)。
蛋白C、S与抗凝血酶缺乏
与V因子和凝血酶原相比，遗传性抗凝蛋白缺陷，如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶较少见，但与静脉血栓栓塞的的关系更密切。在一项综述中，他们报告了这些蛋白缺乏和RPL(蛋白C:OR1.57;95%可信区间0.23--10.54;2研究;n=-蛋白S:14.72;95%可信区间0.99--.01;2研究;n=-抗凝血酶:OR0.88;95%可信区间0.17--4.48;1研究n=);(Reyetal.，)。最近一项关于蛋白S的横断面研究发现，在名RPL患者和名对照者之间，蛋白S错义变异(PS-Tokushima)的频率两组没有差异。他们还报道，低PS活性和正常PS活性的RPL妇女的活产率没有差异(Matsukawaetal.，)。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变
MTHFR基因多态性历来被归类为遗传性血栓形成因子，但该突变不再被纳入血栓风险的常规检测(Levin和Varga,)。
研究证明了MTHFR基因的两种突变。C→T突变导致MTHFR的热稳定性变异，可导致轻度至中度高同型半胱氨酸血症。一些综述报道了C→TMTHFR与RPL之间的关联(Nelenetal.，,Govindaiahetal.，,Chenetal.，)，而其他人认为没有相关性(Reyetal.，)。尽管研究不够充分，但未发现MTHFR基因其他突变与RPL之间存在显著关联(Hickeyetal.，,Chenetal.，)。
*这包括V因子突变-凝血酶原突变-MTHFR突变-蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏
RPL和遗传性易栓症之间没有联系，或者最多是微弱的联系。对于患有RPL的女性，不建议进行遗传性易栓症筛查，这与美国胸内科医师学会关于静脉血栓栓塞、血栓形成、抗血栓治疗和妊娠的指南的建议相似(Batesetal.，)。如果存在其他遗传性易栓症危险因素(例如遗传性血栓性血友病的家庭成员，或既往静脉血栓栓塞)，可以考虑筛查。此外，在研究角度，可以考虑通过筛查为研究易栓症对RPL妇女的影响提供进一步的数据。
由于生理变化，血栓性血友病标志物在怀孕期间增加或减少(Kristoffersen等，)。因子VLeiden及凝血酶原,A的DNA突变可以得到正确结果解释和易栓症的诊断，但抗凝血酶，蛋白C,尤其是蛋白质s检测可能有疑问，因此,建议推迟筛查遗传性易栓症直到妊娠丢失后6周后再进行。
02
获得性血栓性疾病
获得性易栓症是指抗磷脂综合征(APS)。APS的诊断基于持续存在的抗磷脂抗体、血管血栓形成和/或妊娠并发症(Miyakis等，年)。
三种临床相关且特征明确的抗磷脂抗体(即与血栓相关的抗体)是狼疮抗体(LA)、抗心磷脂抗体(ACA、IgG和IgM)和抗β2糖蛋白抗体(aβ2GPI、IgG和IgM)。
Miyakis的标准是年Sapporo分类法的更新，已经通过共识确定。临床标准为妊娠10周前连续3次或3次以上不明原因自然流产，且不包括母体解剖或激素异常及父、母染色体原因。是诊断APS的临床标准之一(Miyakisetal.，)。Miyakis的标准公布后，新的证据出现了。在一项回顾性队列研究中，患有RPL和APS的女性与患有不明原因RPL的女性在流产次数、怀孕顺序或产妇年龄方面没有差异。因此，作者得出结论，对所有有连续或非连续两次或两次以上妊娠史的女性进行APS检测是合理的(vandenBoogaardetal.，)。
证据
狼疮抗体：
在一Meta分析中，狼疮抗凝剂(LA)与晚期RPL(妊娠24周前(OR7.79;95%可信区间2.30--26.45;基于9个病例对照研究;n=)。对于妊娠13周前的RPL没有可用的数据(Opatrnyetal.)。
抗心磷脂抗体
妊娠13周前发现抗心磷脂IgG抗体(ACA)与RPL相关(OR3.56;95%可信区间1.48--8.59;2研究;n=;妊娠24周前(OR3.57;95%可信区间2.26--5.65;10的研究;n=)(Opatrny等，)。对仅包括中、高ACA滴度的研究的进一步分析增加了这种关联的强度(或4.68;95%可信区间2.96-7.40;6研究;n=)。
在同一Meta分析中，报道了妊娠24周前ACAIgM与RPL的相关性(OR5.61,95%CI1.26-25.03;4研究;n=)。如果仅包括中、高滴度ACAIgM(OR4.03;95%可信区间0.84--19.34;3研究;n=)，这种相关性是不存在的。这里既没有关于ACAIgM完全阳性的妇女的数据，作者也没有发现任何关于妊娠13周前患有RPL的妇女的研究(Opatrnyetal.，)。
分析10个同质研究均是限制到中到高滴度的分析，发现妊娠24周前ACA、IgG和IgM阳性与RPL均有相关性(OR5.39;95%可信区间3.72--7.82;10的研究n=，(Opatrnyetal.，)。
β2糖蛋白I抗体
在5项研究中，在妊娠13周之前(OR2.12周;95%可信区间0.69--6.53;5研究;n=)。然而，随着风险似乎增加以及95%CI的边界上升提示可能会有较大的影响(Opatrny等，)。
其他抗体
最近，研究一直在评估新抗磷脂抗的诊断潜力。一般而言，这些抗体除了LA、ACA和β2GP抗体外，单独或单独在面板中成组检查的的临床价值是有限的和不一致的，在临床应用前应得到确认(Aokietal.，,Subrtetal.，,Teboetal.，)。
对于anti-AnnexinV也可以得出类似的结论(Bizzaro等人，,Galli等人，,Vora等人，,Sater等人，)。
抗磷脂抗体的筛查可以为APS的诊断和可能的治疗提供信息。此外,筛查对帮助RPL妇女找到可能的病因是有一定价值的(例如aPL通过补体在PRL发病中发挥作用)(Arachchillageetal.，)),并可能预防APS相关的妊娠并发症(先兆子痫,胎盘介导的并发症,新生儿死亡率)(Bouvieretal.,)。
aβ2GPI抗体筛查被认为可以提高PRL女性未来的认知。最近的一项前瞻性研究的结果，尽管需要证实，但表明抗凝治疗后的IgM抗体减少与更好的妊娠结局相关(Songetal.，)。
虽然在妊娠(丢失)后进行可靠的LA、ACA和aβ2GPI抗体的可靠检测的时间间隔尚不清楚，但一般认为间隔6周是合适的。根据MiyakisAPS诊断标准(Miyakisetal.，)，至少在12周后确认试验结果是必要的。
GDG达成共识，建议筛查两次妊娠丢失后的抗磷脂抗体，并建议进一步研究诊断APS的临床标准(如女性年龄、妊娠丢失次数、连续或非连续丢失)。
参考文献略
本文来源：王芳孕育之家
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