肿瘤型人工关节的临床应用已趋于成熟，但松动、断裂及感染等相关并发症一直未得到很好解决，以至严重影响了患者整体的临床效果。近年来，生物材料、表面处理和生物力学等相关基础领域的研究进展为肿瘤型人工关节的设计改进提供了相应的理论基础。对肿瘤型人工关节的表面涂层改进和应用抗菌处理技术降低假体感染率、通过优化假体的结构设计改进固定方式，以及降低假体松动率、机械并发症等，是目前研究的主要方向。
日前，医院骨肿瘤诊疗中心主任郭卫教授发表了一篇论文，介绍了肿瘤型人工关节材料的应用、肿瘤型人工关节设计结构的优化及假体固定方式的改进等。结合肿瘤领域前沿科技研究，以促进骨肿瘤诊疗的发展和进步。
郭卫，主任医师，教授，博士生导师。现任医院骨肿瘤诊疗中心主任，医院骨科教研室主任，骨肿瘤研究室主任。亚太地区骨肿瘤学会（APMSTS）前任主席，国际保肢学会（ISOLS）前任主席，国际骶骨骨盆肿瘤研究协作组主席，儿童肿瘤协作组（COG）成员，东亚骨与软组织肿瘤研究协作组（EMOG）成员，国际结缔组织肿瘤协会成员，中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组组长（-年），中华医学会肿瘤学分会骨肿瘤学组组长，中华医学会骨科学分会委员，中国医师学会骨科分会常委，中国医师学会骨科分会骨肿瘤专业委员会主任委员，JBoneandJointSurg副主编，ChineseMedicalJournal编委、《中华骨科杂志》编委、《中华外科杂志》编委、JournalofOrthopaedicScience编委等。担任多项国家级科研项目、国际合作项目负责人。获得各类奖项10项，主持原发恶性骨肿瘤的规范化切除及功能重建的系列研究获得国家科技进步二等奖。近年来共发表余篇高水平论文，其中SCI收录余篇，主编了世界范围内第一部关于骨盆环肿瘤切除重建技术的专著《骨盆肿瘤外科学》。主持制定了骨肉瘤、软骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤和骨髓瘤的循证医学诊疗指南。
收稿日期-12-15
本文编辑：郑昭
引用本文：郭卫.肿瘤型人工关节假体的发展现状及优化策略[J].中华解剖与临床杂志,,27(3):-.DOI:10./cma.j.cn-1215-.
骨原发肿瘤总体发病率虽不高，但常造成患者肢体残疾甚至危及生命。恶性骨肿瘤保肢治疗的概念在过去的40年中逐渐发展成熟。保肢手术主要包括受累骨瘤段的完整切除和骨缺损的重建。在过去的40年里，美国和欧洲各国的骨肿瘤诊疗中心使用了各种各样的重建技术，对骨肿瘤切除后肢体进行重建。通过对不同重建方法的中长期随访结果进行比较，金属肿瘤型人工关节由于术后即刻稳定、术后短期及长期功能满意等优点，目前已成为保肢术后功能重建的首选。虽然人工关节假体经过了40余年的发展，但其感染、松动、折断等并发症仍是影响临床应用效果的严重问题，也是目前尚没有很好解决的技术难题。
骨肿瘤切除后骨缺损范围较大，较普通关节假体周围更易形成较大的残腔，再加上手术时间长、围手术期间化疗等因素，使得肿瘤型人工关节较普通人工关节有着更高的感染率。5年之内肿瘤型人工关节假体周围感染率高达20%以上［1-2］。感染是肿瘤型人工关节临床应用中最严重的并发症，不但治疗困难、治疗效果差，而且对患肢功能及患者的生活质量造成严重影响，1/3~1/4的肿瘤型人工关节假体周围感染患者最终选择截肢的方法来控制感染。肿瘤型人工关节感染治疗困难的主要原因是感染后形成具有高抗药性的生物膜，即使全身应用大剂量抗生素，在病灶局部组织中亦难以达到有效的抗生素浓度，感染久治难愈，最终导致假体取出甚至反复感染不得不进行截肢。
肿瘤型人工关节的无菌性松动是影响人工关节使用寿命和远期疗效常见的并发症，也是导致假体手术失败的常见原因之一。研究表明，无菌性松动是多因素相互作用的，既有机械因素（假体磨损、微动、应力遮挡、结构设计等），又有生物因素（慢性炎症反应、骨溶解相关细胞因子释放和酶类激活等）［3］。严重的假体松动不仅需要多次翻修手术，而且患者骨量的严重丢失也会给肢体功能造成很大影响。肿瘤型人工关节由于缺损段较长、假体较重，髓内固定长度有时受到自体骨长度的影响，并且患者较为年轻，基础活动水平较高，这些因素均是造成假体松动的主要原因。另外，肿瘤型人工关节由于缺损段较长，假体柄固定容易产生应力集中及应力遮挡，导致骨溶解及松动。使用骨水泥固定的肿瘤型人工关节会产生骨水泥颗粒，骨水泥破碎会产生磨屑，假体-骨水泥、骨-骨水泥界面的降解和剥离也会产生磨屑。表面多孔处理的人工假体可以促进骨的长入，进而促进骨-假体界面的封闭，阻止磨屑颗粒和细胞因子的迁移。羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）广泛应用于假体柄上，HA涂层具有骨诱导性，可以促进假体周围的骨生成，增加骨和假体的整合强度［4］。
近20年来，虽然肿瘤型人工关节的应用已趋于成熟，但相应的并发症一直没有得到较好地解决，临床应用效果遭遇瓶颈。在如何改进肿瘤型关节、降低使用并发症方面，有些是可以借鉴普通关节的设计改进，但是，肿瘤型人工假体重建的缺损范围、固定方式、材料性能、周围软组织特点决定了自身的特殊性。近年来，生物材料、表面处理和生物力学等相关基础研究领域的进展已经为肿瘤型人工关节的设计改进提供了相应的理论基础。
骨科内植物与周围骨组织之间的生物活性结合是近10年来肿瘤型人工关节领域的研究热点，其关键是生物材料表面必须具备骨诱导的生物活性。利用物理沉积、溶胶-凝胶、电化学沉积以及生物仿生等技术，在关节钛金属表面涂覆具备生物活性的生物陶瓷涂层、HA、钛颗粒、钽金属颗粒等，是提高钛金属生物活性的有效手段之一。生物型髋关节通过对其表面进行适当处理，形成一层生物涂层，使其具有耐磨性及生物相容性，可增加骨生长速度、缩短术后恢复时间、降低微动引起的假体周围产生纤维组织层的危险性，已经成为髋关节假体中的主流。目前预防生物涂层脱落的措施有：（1）涂层制备工艺的低温化；（2）涂层颗粒纳米化；（3）功能梯度涂层设计；（4）将涂层喷涂于粗糙的金属假体表面提高其结合强度；（5）广泛涂层取代局部涂层等。
针对肿瘤型人工关节假体临床应用中的松动、断裂及感染等并发症，如何通过改进肿瘤型人工关节的表面涂层、应用抗菌处理技术降低假体感染率，如何通过优化假体的结构设计、改进固定方式降低假体松动率及机械并发症，是目前研究的主要方向。
1、肿瘤型人工关节材料
肿瘤型人工关节在历经了40余年的应用之后，以钛合金与钴铬钼合金为结构性材料的人工关节已经在临床上得到了充分的验证。医用钛合金（Ti6Al4V）是目前人工关节使用的主要合金。它是由不同结构的晶体组成的一种双相材料，具有高强度和高抗疲劳性，与其他合金相比具有低弹性模量优势。Ti6Al4V的弹性模量大约是钴铬钼（CoCrMo）合金的一半，这有利于假体周围骨骼的应力分担，减少应力遮挡导致的骨吸收。两者相比，Ti6Al4V合金生物相容性、抗疲劳能力更佳，而CoCrMo合金机械强度、耐磨损能力更强，两种合金的结合为肿瘤型人工关节的制造提供了优良的结构性材料［5-7］。
由于Ti6Al4V合金的抗磨损能力较低，而摩擦系数较高，通常不用作关节面的材料。CoCrMo合金和陶瓷材料比Ti6Al4V合金更适合用于关节面的制造。肿瘤型人工关节假体主要由CoCrMo合金的股骨远端、Ti6Al4V合金的胫骨平台和髓腔杆以及聚乙烯（polyethylene，PE）的衬垫构成。CoCrMo和Ti6Al4V两种合金材料构成的假体具有优良的抗磨损性能和力学强度，植入后可以使患者获得即刻的关节稳定。然而，作为骨肿瘤关节置换使用的内植物假体，它还存在一些不足之处。第一，CoCrMo合金，所制备的假体质量过大（密度8.9g/cm3），会加大周围骨质的负荷，有可能会导致术后骨折和增加磨损；第二，CoCrMo合金在磨损过程中产生的金属颗粒会引起周围组织的炎症反应和骨溶解。由于肿瘤型人工关节假体与人体组织接触面积更大、承受的机械应力也比普通人工关节成倍增加，所以肿瘤型人工关节的机械强度及生物相容性要求更高。
由于肿瘤型人工关节体积较普通人工关节体积成倍增加，假体植入后会造成患侧肢体的质量显著增加。骨肿瘤术后患者一般会有肌肉、韧带的缺如和功能丧失，假体质量过大则增加了假体的机械失败率。但是，在通过中空的假体设计降低假体质量的基础上，实现周围软组织长入，提高假体的生物相容性为肿瘤型人工关节设计提供了新的思路。
虽然合金材料的抗疲劳、耐磨损能力较好，但两者的生物相容性尤其是骨组织相容性并不令人满意。首先，CoCrMo合金密度过大，所制备的假体质量过大，会加速周围骨质的负荷。其次，作为金属材料，CoCrMo合金和Ti6Al4V合金一样，当放射线照射在其表面后会发生散射，产生金属伪影。碳纤维增强型聚醚醚酮（carbonfiber-reinforcedpolyetheretherketone，CFR-PEEK）目前已被成功应用于骨科内植物制造领域。CFR-PEEK材料具有良好的力学强度（抗压强度、弯曲强度、屈服应力、冲击强度）和生物安全性，与金属相比还具有更低的密度和更匹配的弹性模量：一方面，降低了内植物的质量、减轻了宿主骨的负担；另一方面，其与宿主骨相近的弹性模量（约3.8GPa）可有效避免应力遮挡效应。因此，CFR-PEEK作为骨肿瘤假体的制作材料具有广阔的应用前景。此外，CFR-PEEK材料的优良透光性能在骨科尤其是骨肿瘤领域，具有非常重要的应用价值。排除了金属伪影的干扰可以帮助医生发现早期的肿瘤复发；而且，解决了射线折射的问题后，骨科医生可以更准确地判断放疗的剂量，周围组织也能得到了更好地保护。CFR-PEEK材料的出现也为解决CoCrMo合金假体金属离子释放的问题提供了一个非常好的替代方案（图1）。
图1动物（山羊）体内实验用的聚醚醚酮（CFR-PEEK）材料制作的肿瘤关节假体
2、肿瘤型人工关节的设计结构优化
早期用于肿瘤切除后大段骨缺损重建的肿瘤型人工假体是定制式假体（custom-madeendoprosthesis），即根据术前影像学检查结果确定假体尺寸规格，再交由工厂量体裁衣，这一过程常需要数周时间。但随着手术数量的增多，术前等待时间长、术中难以调整尺寸或更改手术方案等原因，定制式假体逐渐不能满足临床的需要。此外，由于结构设计和对生物力学认识方面存在欠缺，假体柄折断等机械性失败的发生率并不低。若翻修假体，则需要将整个假体全部翻修，而不仅仅是翻修折断的假体柄。多种因素的促使下，假体厂商逐渐开始预先制作不同规格不同大小的定制式人工假体，在手术时按需要选择；随后进一步发展为预先制作假体模块，在术中按需组装成完整假体。在假体各模块间采用莫氏锥度配合，满足精确匹配的同时，又方便拆卸，由此组配式假体（modularendoprosthesis）诞生了。该设计能较好地满足患者的个体差异，术前无需刻意等待假体生产，假体损坏时也仅需翻修发生损坏的假体模块［8］。传统定制式肿瘤型人工关节在近30年来已经逐渐被组配式肿瘤型人工关节取代。
早期定制型膝关节假体多为单纯铰链型（simplehinge），即股骨和胫骨组件通过单一铰链轴连接，仅使膝关节在矢状面上做屈伸运动，重建膝关节的稳定性，但随访发现无菌性松动发生率较高。随着研究者对膝关节生物力学认识的逐渐深入，发现膝关节在屈伸运动时股骨和胫骨还伴有水平面的相对旋转运动。据此改进设计并出现了旋转铰链式肿瘤膝关节假体（rotating-hinge），该设计更加仿生，集中于假体柄-骨界面的大部分旋转力被旋转平台所吸收（图2）。
图2组配式旋转铰链型膝关节假体
无菌性松动假体和假体的机械性失败仍然是假体失败的主要原因。假体的铰链型刚性链接是导致假体松动和机械性失败的重要因素。郭卫团队针对传统铰链型膝关节假体在临床应用中的并发症问题进行了深入研究，研发了双动型人工膝关节假体，旨在降低铰链型连接的膝关节假体的并发症。该假体由于采用了旋转轴的半球状结构设计，在假体屈曲运动时，由于球窝的运动可以达到泄力的作用，明显降低了膝关节活动过程中对关节假体柄的应力集中，理论上可以有效降低假体柄的折断及松动的发生率。临床上使用短期随访效果良好（图3、4），长期使用结果还在随访中。该型膝关节假体设计在年获得国家发明专利。
年，郭卫等［9］针对儿童患者设计了非铰链型（仿生型）儿童膝关节假体，在尽量减少儿童保肢治疗后的肢体不等长的前提下，设计一款既能避免关节置换造成的关节对侧骨骺生长受阻，又能降低儿童全膝关节置换术后并发症发生率的股骨远端肿瘤型假体。
膝关节假体柄发生折断和松动的主要原因是假体柄和骨之间界面的应力过大。目前，临床广泛采用的旋转铰链式假体在膝关节活动过程中会对股骨和胫骨柄产生较大应力，长期大量活动容易导致假体松动、折断，往往需要行人工膝关节翻修术。尤其是儿童和青少年患者，由于其膝关节活动量大，以及骨骼的进一步生长，假体更容易提前松动；同时，由于儿童假体的柄通常较细，容易出现假体柄折断。如何将膝关节假体运动时对假体柄产生的应力泄于关节腔内，是降低假体并发症的最重要因素。解决该问题的关键步骤是消除膝关节假体的铰链型结构，将刚性结构改为柔性结构。基于仿生学原理，该膝关节假体通过将刚性固定的铰链式连接方式改为柔性连接固定的设计，在实现膝关节重建的同时，克服了铰链式膝关节假体对股骨及胫骨应力集中的缺点，有效降低了发生假体的松动及断裂的可能性，延长了假体的使用寿命（图5、6）。
仿生型儿童膝关节假体的设计创新主要体现以下几个方面：（1）假体结构设计的创新。关节的连接采用人工韧带穿过假体上预先制备好的孔道重建交叉韧带及侧副韧带的仿生设计，可以在关节活动时将假体柄的应力降为零，有效降低假体柄的松动、折断率，同时还具备可靠的关节稳定性。（2）胫骨PE衬垫为向后倾斜45°斜坡式、深盘型防过伸设计，增强了假体的初始稳定性；胫骨衬垫采用前稳定型设计，关节面向前延伸4mm，增加了关节面的包裹面积，进一步加强了假体的稳定性。（3）胫骨平台骨结合界面采用金属骨小梁多孔结构，有利于骨长入。（4）直径9mm细柄、保留患者胫骨侧的骨生长功能。这样的仿生设计可以在关节活动时将假体柄的应力降为零，长期使用情况下，可以有效降低假体柄的松动、折断率。
图3双动型人工膝关节假体的结构设计3A假体结构示意图3B假体实物图
图4患儿男，5岁，左股骨远端骨肉瘤，瘤段切除后行双动型人工关节置换术4A术前左膝关节正位X线片4B术中假体置换4C术后左膝关节正侧位X线片
图5仿生型儿童人工膝关节假体的结构设计5A假体结构设计图5B聚乙烯衬垫实物图5C胫骨侧假体实物图
图6患儿男，7岁，左股骨远端骨肉瘤，行瘤段切除、仿生型人工关节置换术6A术前左股骨正位X线片6B术中假体置换6C术后左膝关节正位X线片
3、假体固定方式改进
传统骨科内植物的固定方式有水泥固定和生物固定。假体的固定方式直接决定假体的持久性，固定方式不合理将直接导致无菌性松动发生。
3.1骨水泥固定
生物固定和骨水泥固定方式均能为假体提供坚强固定，但又都有一定的松动概率。这是因为生物固定型假体柄周围应力遮挡和骨质溶解所致，而骨水泥固定型假体常在假体柄和骨水泥界面形成松动区域。目前，尚无随机对照试验或循证医学证据对比哪种固定更优。水泥型固定方式可能更便于翻修手术时假体取出，而生物学固定方式一旦假体与骨界面发生骨整合，则很难将假体柄取出。肿瘤型单纯铰链式定制假体应用早期采用骨水泥固定的患者较多，骨水泥固定假体曾一度被认为有更高的松动率和假体周围感染率［10］。随着旋转铰链式假体的广泛应用，有研究显示，由于在骨-假体或水泥-假体界面的应力明显降低，其松动率大幅下降［11］。近年研究多集中在对假体设计的改进以及新的固定技术的开发。有学者认为，骨水泥固定假体使用中会产生微小的骨水泥碎屑，这些碎屑常导致假体周围感染和松动的发生［12］。Ward等［13］在假体体部和假体柄交接部进行多孔涂层处理，更利于软组织附着和皮质外骨桥形成，在生物固定的同时阻挡髓腔内骨水泥碎屑的溢出，减少假体松动的发生。现代的观念认为，在行假体植入手术时，对髓腔扩髓应扩至与假体柄粗细相同的尺寸，再使用骨水泥填充假体与骨骼之间的微小间隙，在保留更多骨量的同时可以使用直径更粗的假体柄，以获得坚强的固定。在水泥柄固定过程中，要注意以下事项：（1）扩髓时一定要尽量去除髓腔内松质骨，使骨水泥能够直接与皮质骨结合；（2）水泥注入髓腔前一定要放置排气管，在水泥注入髓腔过程中，逐渐将髓腔内气体及血液排除髓腔外，使得骨水泥能够充满髓腔内；（3）拔出排气管后，应进一步向髓腔内挤压水泥，使之压入髓腔内尚存的松质骨骨小梁内，再用力插入假体柄。
3.2生物学固定
3.2.1骨长入表面涂层
理论上，生物固定型假体主要依靠紧压配合技术与粗糙多孔或几何表面的骨结合来达到假体的初始和远期稳定，因此，假体表面经过多种处理后能够改善骨与假体之间的结合，增加假体的稳定性。
人工关节的表面材料需要具备理化*性弱、生物相容性好、抗感染、强度大、耐磨损等基本特性。根据表面材料的覆盖部位不同，对材料本身的属性也有不同的要求，比如：与骨骼接触的部分，需要具有良好的机械强度，微观结构要有利于骨质长入；与软组织接触的部分，则需要尽可能把理化*性降到最低，减轻局部炎性排异反应发生，最大限度提高抗感染能力；与关节面接触的部分，表面材料还需要具备足够的机械强度和耐磨损性能。因此，实际使用中对表面材料的性能要求很高。
多孔表面结构也是金属人工关节表面处理的一种重要方法。一般为了简化加工工艺，多孔表面结构多与人工关节的结构性材料相同。以钛合金为例，应用最为广泛的Ti6Al4V合金加工工艺较为成熟，表面结构处理的微观效果却千差万别：孔径过于疏松不但不能充分诱导骨组织长入，还会降低人工关节的结构强度；孔径过于密实则会完全阻止骨组织长入。表面结构牢固可以减少破碎材料颗粒对周围组织的*性反应；表面结构疏松则会加重脱落材料颗粒的*性反应。目前，HA是在临床上应用最为广泛的一种人工关节表面喷涂材料［14］。HA除了与软组织生物相容性较好之外，HA表面喷涂在理论上还有助于金属假体周围的骨长入发生，所以，该技术广泛应用于非骨水泥方法固定的人工关节。然而，长期随访结果表明，现有的生物固定型假体仍存在相对较高的无菌性松动率，而且大部分多孔表面喷涂的假体其骨长入范围及程度均有限，不仅与喷涂HA的孔隙率有关，更重要的是喷涂HA表面的厚度不够。相比于HA喷涂的骨长入效果来看，似乎使用钛浆喷涂烧结的技术能够使骨长入的效果更好。另外，钽金属棒用于股骨头坏死修复也在临床上得到应用。由于膝关节的原发恶性骨肿瘤多发生于青少年，而非骨水泥固定方法理论上可以降低远期假体松动的发生率，所以，HA喷涂技术可能更适用于人工关节的长骨髓腔内固定。HA的表面喷涂工艺也是该技术应用的一大难点。
生物活性陶瓷是一种具有骨传导活性的陶瓷支架，成骨可发生在陶瓷表面。磷酸钙基生物活性陶瓷是迄今为止骨传导活性最高的生物陶瓷［15-16］，其中，HA和磷酸三钙最具应用前景。通过等离子体喷雾技术使HA附着于假体表面，经HA表面涂层处理的人工关节植入体内后，周围骨组织能很快直接沉积在HA表面，并与HA的钙、磷离子形成化学键而结合紧密，实现肿瘤假体重建后周围软组织贴附，降低周围残腔形成，降低感染发生率。由于各种表面材料属性迥异，尚不能确定哪种材料最为优越，所以，针对肿瘤型人工关节不同结构的设计制作，并验证不同表面材料的优劣才是最需要解决的问题。
钽（Ta）是一种耐高温、延展性好、抗化学腐蚀的金属材料［17］。近20年来，有关钽金属生物安全性的研究有了比较完整的系列报道［18-19］，与临床应用最为广泛的Ti6Al4V合金相比，Ta具有不逊色的生物相容性。Fernández-Fairen等［20］将61例颈前路减压融合术的患者随机分为2组（28例患者使用Zimmer公司的多孔Ta进行椎间融合，外33例利用自体髂骨复合前路钢板融合），经过2年的随访发现，2组治疗效果相当，都获得了良好的融合效率和较少的并发症。此外，多孔Ta植入物在治疗髋关节疾病方面也取得了较好的临床结果［21］。
除了优秀的生物相容性外，Ta被骨科医生广泛
