生酮饮食干预在恶性胶质瘤中的应用专家共识 [复制链接]

文章来源:李振水,郝春满,许英霞,任晓辉,王群,于康,陈伟,郭瑞芳,胡怀东,李增宁,李缨,柳鹏,石汉平,杨勤兵,周莉,朱翠凤,林松.生酮饮食干预在恶性胶质瘤中的应用专家共识[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,,6(9):-.

正文

1恶性胶质瘤的流行病学现状

胶质瘤是指起源于神经上皮组织的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占颅内恶性脑肿瘤的80%［1］。30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率为1%~2%，在老年人群中尤为明显［2］。在原发性恶性颅内肿瘤中，胶质母细胞瘤（glioblasto?ma，GBM）（WHOⅣ级）的恶性程度高、侵袭性强，发病率最高，占46.1%［3］。近年来，尽管手术治疗、放疗、化疗及靶向治疗等均在不断进展，治疗方案在不断改进，但治疗效果和预后仍不佳，接受手术及放化疗后间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤5年生存率分别为27%和5%［4］。

2恶性胶质瘤的临床特点

WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为WHOⅠ~Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤［5］。胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失。胶质瘤治疗是以手术治疗结合放化疗及靶向治疗等方法的综合治疗。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够标本用以明确病理学诊断和进行分子生物学研究。放疗及化疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长患者生存期。分子靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗等新疗法开始在胶质瘤治疗中尝试，但疗效尚需大样本、随机和对照研究加以验证。胶质瘤复发以原位复发为主，并可沿白质纤维束及脑脊液通路播散；罕见情况下，胶质瘤可全身转移，其治疗效果欠佳。脑胶质瘤具有高度浸润性，手术无法移除所有肿瘤细胞，尤其是位于功能区的胶质瘤。尽管放疗和化疗可杀死大多数残留的肿瘤细胞，但肿瘤通常在2年内可再次复发。单独应用替莫唑胺对脑胶质瘤效果有限［6］，患者总体预后仍不佳。鉴于*性的担忧，对复发肿瘤通常排除使用额外标准放疗［7］。当前，无法成功治疗原发性脑胶质瘤及其复发是一个主要的挑战，提高患者的存活率和生活质量依赖于新的治疗方法。因此，积极探索胶质瘤的发病机制及寻找新的治疗方法十分重要［8,9］。生酮饮食作为脑胶质瘤治疗的新方法，具有安全性及一定的有效性。

3生酮饮食

3.1生酮饮食治疗恶性胶质瘤的理论依据生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质及其他营养素的配方饮食，脂肪占能量来源的60%~90%。生酮饮食疗法已有近百年的临床应用历史，最初于年由Wilder等用于治疗儿童难治性癫痫［10］，将生酮饮食疗法应用于肿瘤治疗，则始于年War?burg对肿瘤代谢问题所提出的观点：正常细胞可以利用葡萄糖和酮体为自身生长提供能量，而肿瘤细胞只能利用大量葡萄糖通过糖酵解为自身快速生长提供能量，这是肿瘤细胞区别于正常细胞的最显著代谢特征，减少碳水化合物可以切断肿瘤细胞的能量供应，从而抑制肿瘤细胞生长［11］，这种现象被称为Warburg效应。近年来，随着研究的不断深入，War?burg的理论不断得到了证实。这种代谢途径的转变成为新的肿瘤治疗靶点，为积极探索肿瘤治疗提供了新的方向。

3.2生酮饮食类型目前生酮饮食主要有以下类型［12］：①经典生酮饮食即长链三酰甘油饮食（longchaintriglyceridediet，LCTD），以长链三酰甘油（longchaintriglyceride，LCT）为主，脂肪与蛋白质+碳水化合物质量比为（3~4）∶1，约90%能量来源于脂肪。②中链三酰甘油饮食（mediumchaintriglyceridediet，MCTD），以中链三酰甘油（mediumchaintriglyceride，MCT）为主，50%~60%能量来源于MCT（约60%辛酸和约40%癸酸）［13］。③改良的Atkins饮食（modifiedAtkinsdiet，MAD）［14］，脂肪与蛋白质+碳水化合物质量比为1∶1或2∶l，要求启动时每日进食碳水化合物10g，1~3个月后增加至20~30g。由于其不要求住院和禁食，也没有能量、蛋白质和液体的限制，患者甚至可以外出就餐，因此被认为是更易耐受和操作的饮食疗法。④低血糖指数饮食，选择血糖生成指数低于50的食物，其中碳水化合物供能比例约为10%。⑤限制能量饮食（calorierestriction，CR）的生酮饮食疗法，将能量摄入限制在正常饮食摄入量以下，但需保障机体基本的能量供给。

3.3生酮饮食的不良反应及对策生酮饮食总体上是安全、可行的［15,16］，其中不良反应主要分两类［17］。

短期不良反应大多数为暂时性、轻度不良反应，不会明显影响患者治疗。常见的短期不良反应及处理方法如下：①食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道反应，可做适当的饮食调整［18］。②低血糖、乏力、嗜睡，可给予患者口服适量碳水化合物（50%葡萄糖10~20ml或30~40ml含糖饮料）。③腹泻，可在医师指导下给予蒙脱石、山莨菪碱缓解症状，并适当饮食调整。

长期不良反应的发生率较低，可出现便秘、肾结石、维生素和矿物质缺乏、高脂血症等。常见不良反应及应对策略：①便秘，可增加饮水量及膳食纤维含量，并在医师指导下给予药物缓解症状。②高脂血症、酸中*、氮质血症等，可适当调整生酮饮食中的脂肪比例。③生酮饮食也会对泌尿系统产生影响，如肾结石，可预防性应用枸橼酸钾。④维生素和微量元素缺乏，生酮饮食的同时补充维生素、微量元素。

4生酮饮食干预恶性胶质瘤的临床研究

国内外目前关于KD抗脑胶质瘤的研究尤其是临床试验相对较少。年，NebelingLC等［19］首次报道，对2例儿童晚期星形胶质细胞瘤的治疗，通过应用生酮饮食，降低患者血葡萄糖水平，提高血酮体水平，从而达到限制肿瘤生长的目的。其中1例患者坚持治疗1年，期间肿瘤并无明显进展，提示生酮饮食作为一种新的胶质瘤辅助治疗手段，具有一定的疗效。

年，ZuccoliG等［20］在给予1例65岁女性恶性胶质瘤患者标准治疗的前提下，辅以4∶1限制能量的生酮饮食（每日能量约kcal），联合维生素、微量元素等。治疗2个月后，体重丢失20%，应用磁共振成像和正电子发射型计算机断层显像检查没有发现可分辨的脑肿瘤组织。但生酮饮食停用10周后磁共振成像检查发现肿瘤复发。

RiegerJ等［21］对20例复发的胶质母细胞瘤患者行生酮饮食干预治疗，不限制能量，每日碳水化合物摄入量限定在60g/d，另外每日供给ml酸奶，还有2种植物油，观察生酮饮食治疗的可行性，每周测量3次尿酮，并记录有无腹泻、便秘、饥饿等不良反应。其中17例患者坚持生酮饮食直到疾病进展，没有出现严重的低血糖。患者在生酮饮食第1周出现饥饿和对糖果的渴望频率较高，随后频率降低，提示生酮饮食治疗可行、安全。

ChampCE等［22］回顾性研究53例世界卫生组织分级为Ⅲ~Ⅳ级胶质瘤患者，其中6例在放化疗的同时辅助生酮饮食治疗，生酮饮食限定碳水化合物为50g/d，如患者酮体不达标，则碳水化合物减至30g/d。患者在生酮饮食治疗过程中没有出现过症状性低血糖，4例患者中位生存期为14个月。

SchwartzK等［23］采用限制能量饮食干预2例脑胶质瘤患者12周，能量限制在20~25kcal/（kg·d），结果显示限制能量饮食对胶质瘤患者是安全的。

年，StrowdRE等［24］给予8例脑胶质瘤患者改良阿特金斯饮食（modifiedAtkinsdiet,MAD），在持续13.2个月的随访中，所有患者均存活。仅1例患者中途自行终止了MAD，症状未得到明显控制；其余7例均对MAD耐受好，未出现明显的不良反应，症状均有明显改善。

年，ArtziM等［25］使用质子磁共振波谱法检测9例复发性胶质母细胞瘤患者代谢性脑变化，其中4例患者接受贝伐珠单抗+生酮饮食治疗，1例只接受生酮饮食治疗。磁共振质子波谱分析发现，2例患者脑内酮体累积量增加，1例正常脑组织内丙酮及乙酰乙酸盐水平升高，1例正常脑组织和肿瘤组织中丙酮及乙酰乙酸盐水平均升高，1例患者坚持生酮饮食3年且病情稳定，提示生酮饮食或可作为一种有效的代谢疗法，改变脑组织的供能方式。

年，SantosJG等［26］入组32例复发胶质母细胞瘤患者，17例应用生酮饮食，15例标准饮食，均联合鼻内紫苏醇治疗。生酮饮食组每日能量25kcal/kg，蛋白质1.5g/kg，25%能量来源于碳水化合物，50%来源于脂肪，膳食纤维每日20~30g。选用尿酮作为分析指标，90d后17例生酮饮食患者中有9例存活，其中7例病情部分缓解，磁共振成像显示肿瘤面积减小，肿瘤周围水肿减轻。

年，SchwartzKA等［27］对15例多形性胶质母细胞瘤患者在放化疗的同时进行生酮饮食治疗，脂肪与蛋白质+碳水化合物质量比为3∶1，其中10例坚持生酮饮食者，每天测2次血酮、2次血糖，8例积极的患者在家人或护理人员的支持下维持酮症6周，血糖低于5.5mmol/L，血酮平均在1~2mmol/L，体重均丢失5磅（1磅.6g），约g，最终结果证实生酮饮食联合放化疗未增加新的不良反应。

年WoodhouseC等［28］研究29例放化疗治疗的Ⅱ~Ⅳ级脑胶质瘤患者，采用MAD联合治疗6周，其中28例完成了生酮饮食治疗，无不良反应发生。其中16例（55%）患者出现伪进展（指放化疗治疗后的炎症反应，被认为是放射致敏的证据，与生存获益独立相关），8例（28%）患者肿瘤稳定或有缩小，5例（17%）肿瘤进展，提示MAD安全性及可行性及有效性较高。

年Martin?McGillKJ等［29］将12例胶质母细胞瘤患者随机分配到改良生酮饮食及中链甘油三酯饮食组，主要目标是3个月生酮饮食保留率，结果共计4例患者完成研究，保留率不高，此研究建议干预期为6周。照顾者的作用不容小觑，应进一步优化试验方案。

5生酮饮食治疗恶性胶质瘤

5.1适应证包括年龄≤70岁、预期寿命3个月、血糖、血脂正常的组织病理证实为间变性胶质瘤（WHOⅢ级）或胶质母细胞瘤（WHOⅣ级）患者［11,19］。

5.2禁忌证包括脂肪酸β?氧化缺陷、卟啉病、丙酮酸羧化酶缺乏症、长链3?羟基酰基辅酶A缺乏症、中链3?羟基酰基辅酶A缺乏症、长链酰基脱氢酶缺乏症、中链酰基脱氢酶缺乏症、短链酰基脱氢酶缺乏症、肉碱缺乏症（原发性）、肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症、肉碱转位酶缺乏症者；重要生命器官（心、肝、肺、肾等）功能严重障碍患者、胰腺炎病史、活动性胆囊疾病、中重度肝功能损害、频发痛风、脂肪消化障碍、肾衰史、怀孕和哺乳、正在感染或者体质非常差、不能配合的患者。

5.3生酮饮食启动前的准备责任医师及营养师应对患者进行系统的健康教育、咨询和评估，向患者及家属交代生酮饮食的概念、注意事项、疗效、不良反应及应对策略、药物调整等，使患者及其家属充分了解生酮饮食相关知识、可能的风险或不良反应及获益。启动生酮饮食前需要进行相应的检查进行评估，一般需开展以下检查：①一般资料包括年龄、性别、身高、体重、民族、职业等；②临床资料包括病程、治疗史、合并疾病及药物使用史、膳食调查等；③血液及血生化检查，包括血常规、肝肾功能、血脂、血尿酸、血糖、电解质等；④尿常规；⑤肝、胆、胰、脾、肾超声及泌尿系超声明确有无结石；⑥遗传代谢病筛查。如患者无明显禁忌，且同意生酮饮食，签署知情同意书。向患者和家属交代生酮饮食制作方法及要求。

5.4生酮启动及管理

5.4.1启动方案根据患者情况实施个体化生酮饮食指导。能量供应采用间接测热法或公式计算，应参考各年龄段推荐能量需要量制订启动计划，最终个体的能量需要量需摸索调整。具体的启动方案可以灵活调整。生酮饮食启动阶段一般需1~2周，启动比例通常从2∶1逐渐增加到4∶1。2∶1的饮食方案便于患者接受，可以提高其依从性。而4∶1可以提高机体的酮体水平，更有利于血酮达标。经典的生酮饮食必须由经验丰富的医师和营养师进行监督。生酮饮食启动后需每日监测血糖、血酮，待血酮稳定后每个月至少查2次以上血酮、血糖，每周查2次以上尿酮。每周监测空腹体重。患者和/或家属应正确实施生酮饮食并记录。

5.4.2合理补充多种营养素长期接受生酮饮食治疗的患者一般需补充以下营养素［30］：①多种维生素与矿物质（包括微量矿物质，尤其是硒）；②钙和维生素D（满足每日推荐量要求）；③其他选择性营养补充剂，口服枸橼酸钾预防结石；④膳食纤维，根据患者胃肠道情况决定是否应用。

5.4.3精细调节、长期随访及管理生酮饮食实施相对复杂和精细，需进行综合管理，对患者进行持续随访和饮食指导，对维持生酮饮食疗效至关重要。开始实施生酮饮食后，需进行如下管理［31］：①每日与患者及家属沟通交流主观感受，包括食欲、不适症状等，指导患者记录生酮日记，包括每日饮食记录、病情记录、血酮、不良反应等。了解血糖、血酮变化，以便及时调整饮食方案，提高治疗依从性。开始生酮饮食时，可以每日通过血酮仪检测血酮来评估酮体的产生状况，稳定后逐渐过渡到每周1~2次；②每周监测空腹体重；③对于高级别胶质瘤，一般每3个月复查1次头颅磁共振成像，必要时每月复查1次。④每3个月监测患者血常规、肝肾功能、血脂、血尿酸、腹部超声和泌尿系超声等。

5.4.4评估生酮饮食质量，提高效果和安全性医师及营养师应指导患者及家属耐心配合，提高烹饪技能，改善方法，必要时及时调整饮食方案，确保生酮饮食实施在以下几方面达标［32］：①患者保持合理的体重，精神状态良好，营养指标正常。②心情愉悦、食欲可。③饮食方案具备合理的食物成分，食物种类多样。营养补充剂合理，达到营养均衡。④排便正常。⑤酮症状态［33］，患者血酮水平维持在“代谢区”范围内，他们的脑肿瘤生长就会减慢。人类的代谢区范围血酮在3~5mmol/l。亦有文献报道酮症定义为生酮饮食期间≥2次监测血酮值≥0.5mmol/l，所以还需要进一步研究明确血酮值最佳范围［28,34］。⑥无明显不良反应。⑦头颅磁共振成像检查提示肿瘤缩小或无进展。如患者头颅磁共振成像提示进展，提示效果不佳，考虑停止生酮，可以通过2~4周的时间逐渐过渡到普通饮食。

5.4.5生酮饮食治疗胶质瘤管理流程见图1。

6局限性

目前生酮饮食尚无统一的饮食方案，生酮饮食治疗需要在营养医师的指导下进行。生酮饮食因为脂肪含量高、口感差，严格、持续的饮食改变以及身体对酮代谢的适应过程，有可能使患者难以耐受。因此，要根据患者的不同情况，制订个性化的生酮饮食方案，既要维持血酮稳定，又要患者能接受、家属好操作，这样才能长期坚持。生酮饮食改变了肿瘤患者体内的能量代谢方式，在不良反应最小化的前提下，有效地弥补当前标准治疗的不足之处，延长患者的生存期。鉴于生酮饮食的安全性、可行性和有效性，值得在临床推广，具有可观的临床应用前景。

END